昌增益教授：揭秘细菌“复苏延迟体”的意外发现与分子谜题

9月6日，北京青少年科技俱乐部在中国科学院学术会堂举行“科学名家讲座”报告会，北京大学生命科学学院教授、北京大学蛋白质科学中心主任，北京青少年科技俱乐部工作委员会副主任、资深导师昌增益，作题为《从“代谢废物”到“细胞休眠”——揭秘复苏延迟体的意外发现与分子谜题》的报告。俱乐部20所基地学校约430名师生参加报告会。

北京青少年科技俱乐部“科学名家讲座”现场（二层）

北京青少年科技俱乐部“科学名家讲座”现场（三层）

昌增益教授作报告

慢性细菌感染反复发作，根源在于部分细菌进入休眠持留状态，从而抵御抗生素杀伤。昌增益教授及其团队在一次针对细胞分裂关键蛋白FtsZ的研究中，运用非天然氨基酸光交联等技术，观察FtsZ蛋白在细胞中部组装“Z环”、完成细胞分裂的过程。正是在这个过程中，他们获得了一个意外发现：当细菌进入生长停滞的休眠期（晚期静止期），原本位于细胞中部、参与分裂的FtsZ蛋白不再自我组装，而是移位至细胞两极，与多种重要功能蛋白质一起凝聚成一种从未被报道过的蛋白质复合物。抓住这一关键线索，昌增益团队成功分离纯化出该结构，并将其命名为复苏延迟体。

2019 年，这项成果以《复苏延迟体：一种标示多药耐受持留菌的细菌亚细胞结构》为题（英文原文标题：Regrowth-delay body as a bacterial subcellular structure marking multidrug-tolerant persisters）发表于 Cell Discovery，并获国际权威学术评价系统 Faculty Opinions(原F1000Prime,现H1 Connect)最高级别推荐。

昌增益教授在报告中指出，复苏延迟体有3个关键特征：

其一，只在非生长状态的细菌中形成。活跃生长的细菌中不存在该结构，堪称休眠持留菌的“身份证”，可作为区分持留菌与活跃分裂细菌的可靠生物标志物。

其二，完全可逆。营养恢复、细胞准备复苏时，复苏延迟体迅速解聚，被隔离其中的多种生长必需蛋白质被释放并重新发挥功能——它不是不可逆的损伤性蛋白聚集体，而是一个动态可逆的调控结构。

其三，决定复苏延迟的长短。复苏延迟体形成程度越高，细菌复苏所需时间越长、抗生素耐受能力越强；这一相关性不仅在大肠杆菌中成立，也在两种致病菌中得到验证。昌增益团队进一步提出，不同持留菌存在不同持留深度，其状态系由复苏延迟体决定，这为长期困扰学界的持留菌异质性提供了新解释。

这项研究为清除持留菌提供了全新思路：既然复苏延迟体是持留菌耐受抗生素的物质基础，那么“抑制其形成”或“促进其解聚”，就可能让休眠细菌无处遁形，从而为应对慢性、反复性感染提供新的干预策略。

昌增益教授还分享了科研方法论层面的思考：这项成果始于一次意外观察。他提醒科研工作者珍视实验中那些无法解释的异常现象，因为重大发现往往藏在计划外的细节中。

昌增益教授在报告中提出的“氨基酸氧化副产物”，指向一个正在探索的新方向：细菌氧化分解氨基酸时必然产生的副产物（氨和二氧化碳）并非简单的代谢“废料”，而是可能扮演信号分子的角色，启动休眠程序、诱导胞内蛋白质发生液-液相分离，从而组装形成复苏延迟体。在“代谢信号→蛋白质相变→细胞休眠”的完整链条中尚存多个分子谜题：代谢副产物如何被细菌感知、通过何种通路触发复苏延迟体组装；多种蛋白质如何协同发生相分离并有序组装；复苏时结构精准解聚的调控机制是什么；在真实感染病灶中细菌是否确实依赖该结构躲避药物杀伤；除大肠杆菌外，致病菌乃至真核细胞中是否存在类似结构——这些均有待于进一步研究。

报告结束后，昌增益教授热情地回答了与会中小学生提出的诸多问题，现场气氛热烈。

昌增益教授长期从事蛋白质生成、质量控制与作用机制研究，创立“活细胞蛋白质探究”研究策略；除复苏延迟体外，还揭示了细菌外膜蛋白生成的超分子复合体、ATP 合酶换挡调控机制等。他还担任中国生物化学与分子生物学会副理事长，国际生物化学与分子生物学联合会（IUBMB）执委，曾获国家杰出青年科学基金、2020年度国家自然科学奖二等奖。

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